功能性消化不良的內科藥物治療分析
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劉春華1由 分享
【摘要】目前對功能性消化不良的藥物治療尚無特異性，療效的個體差異較大。功能性消化不良的治療應以患者病理生理改變?yōu)橐罁?，遵循個體化用藥治療原則。促動力藥和酸抑制劑仍是目前經驗治療的主要藥物，精神心理治療、生活方式、飲食習慣等的調整也起著不可忽視的作用。
【關鍵詞】功能性消化不良 藥物 治療
【Abstract】The present functional indigestion of the drug to treat the curative effect of no specificity，individual difference is bigger. Functional indigestion treatment should be taking patients pathophysiological change as the basis，follow the individualized medicine principle. Promote dynamic medicine and acid inhibitors is still the main drug treatment at present experience，mental treatment，lifestyle，dietary habits，etc adjustment also plays an important role.
【Key words】Functional indigestion Drugs Treatment
1 促動力藥
1.1 多巴胺受體拮抗劑 根據對腺苷酸環(huán)化酶(CA)作用的不同，多巴胺受體可分為D1(包括D1和D5亞型)和D2(包括D2、D3和D4亞型)家族。D1家族對CA起興奮作用；D2則反之。阻斷D2受體的興奮可以發(fā)揮促胃腸動力作用，其機制可能與增加突觸前后膜乙酰膽堿的釋放或(和)直接通過cAMP-蛋白激酶途徑影響胃腸道平滑肌細胞膜上離子通道的狀態(tài)等有關。多巴胺受體拮抗劑主要有甲氧氯普胺、多潘立酮、左舒必利、伊托必利等。甲氧氯普胺因其錐體外系不良反應，不適合長期使用而限制了其在功能性消化不良治療中的應用。
1.1.1 多潘立酮 為選擇性D2受體拮抗藥，能增加胃竇和十二指腸運動，協(xié)調幽門收縮，促進胃排空，并能使胃腸壁張力恢復正常。一項Meta分析顯示多潘立酮能改善功能性消化不良患者上腹不適、早飽、腹脹等癥狀，明顯優(yōu)于安慰劑。盡管其治療功能性消化不良的療效是肯定的，但個體差異性較大。
1.1.2 左舒必利 不僅能選擇性地作用于胃腸粘膜下和肌間神經叢的D2受體，而且具有抗抑郁、鎮(zhèn)靜及止吐作用。Tonini等對豚鼠的研究發(fā)現左舒必利還有中等的5-HT4受體激動作用。Distrutti等用口服左舒必利4周的方法，觀察了16例有上腹脹的功能性消化不良患者和8名健康對照者，發(fā)現左舒必利能顯著改善功能性消化不良患者的癥狀及降低痛閾，且這些作用只對功能性消化不良患者有效，對健康志愿者并無作用。Mansi等對30例功能性消化不良患者和胃輕癱患者作了一項雙盲交叉對比試驗，發(fā)現左舒必利(25mg3次/d)與西沙比利在縮短胃排空時間上無顯著性差異，但在改善患者日常生活和惡心、嘔吐、餐后飽脹等自覺癥狀方面要優(yōu)于西沙比利(P<0.01)，這可能與其降低內臟敏感性有關。
1.2 5-HT4受體激動劑 5-HT4可刺激腸壁肌間神經叢內的運動神經元引起降鈣素基因相關肽、P物質、乙酰膽堿等的釋放，從而促進胃腸蠕動，降低內臟痛閾。5-HT4受體激動劑主要有西沙比利、莫沙比利、替加色羅、Prucalopride等。很多研究(包括一項Meta分析)均支持西沙比利類藥物對功能性消化不良(特別是動力障礙型)有效，但個體療效差異較大。Rodriguez等使用食管氣囊擴張的方法作了一項交叉對比研究，顯示服用替加色羅(6mg2次/d)能顯著提高食管對機械刺激的痛閾。這一作用也許可用于改善功能性消化不良患者進餐后食物機械刺激引起的不適癥狀。
1.3 胃動素受體激動劑 胃動素是由胃腸道M細胞分泌的一種由22個氨基酸殘基組成的多肽，其受體主要分布于胃竇的神經組織內(N型)和十二指腸平滑肌組織內(M型)。胃動素既可直接作用于M型受體促使平滑肌收縮，又可作用于神經元上的N型受體、膽堿能和5-HT3受體，激發(fā)乙酰膽堿釋放，促使細胞外鈣離子內流而使平滑肌收縮，調節(jié)胃腸移行性復合運動Ⅲ項(MMCⅢ)收縮。紅霉素在分子結構上與胃動素有顯著差異，但在電荷分布的空間結構上完全一樣，因而具有胃動素的作用，其衍生物如ABT-229、EM574、EM523等具有更強的胃動素受體激動作用，且無抗菌活性。理論上這些藥物可以通過促胃腸動力作用而改善功能性消化不良患者的癥狀，但臨床研究并未得出滿意的結果。Tack等采用視覺模擬評分法評價療效，發(fā)現ABT-229在緩解上腹不適癥狀方面反不如安慰劑。Arts等對存在胃排空障礙的功能性消化不良患者的研究也顯示紅霉素雖能促進胃排空，但并不改善進食后引起的癥狀。
值得思考的是，除胃動素受體激動劑外，上述促動力藥都有一定的影響內臟感覺的作用，盡管有研究表明20%～50%的功能性消化不良患者存在胃排空延遲，但單純促動力(如胃動素受體激動劑)似乎并不能改善功能性消化不良的癥狀，降低內臟感覺、協(xié)調運動(而非單純“促”動力)也許起著不可忽視的作用。
2 調整內臟感覺藥
2.1 5-HT1B/D受體激動劑 5-HT1B/D受體為突觸前G蛋白偶聯(lián)受體，通過激活CA產生效應。其激動劑的代表主要有舒馬曲坦、GR127935、CP93129、SB224289等。舒馬曲坦可興奮外周和中樞的5-HT1B/D受體，促使非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經遞質(主要是NO)的釋放，而增加食管的敏感性，降低食管的順應性，并能使胃底、胃竇和幽門平滑肌松弛，改善餐后胃的容受性，抑制餐后胃動力。Lee等對有胃擴張高敏感性功能性消化不良患者作了一項研究，發(fā)現舒馬曲坦(6mg，皮下注射)能較安慰劑顯著提高球囊擴張引起初始感覺和不適感覺的閾值，并能顯著改善進食引起的餐后飽脹、惡心和噯氣癥狀。但皮下注射不適合功能性消化不良的長期治療。
2.2 5-HT3受體拮抗劑 5-HT3受體存在于腸神經元中，主要通過釋放局部的5-HT增加神經介導的運動和分泌，以及引起內臟痛覺刺激。5-HT3受體拮抗劑能減少腸外神經元釋放神經信號。抗腸道傷害感覺，發(fā)揮“腸道神經調節(jié)劑”的作用。
其代表藥物包括Alosetron、蒽丹西酮、格尼西酮、dolasetron、cilansetron等。一項安慰劑對照隨機試驗表明Alosetron(0.5mg2次/d和1.0mg2次/d)能較安慰劑顯著改善功能性消化不良患者的早飽、餐后飽脹癥狀，對上腹痛、上腹脹也有充分的療效。雖然該藥曾因為可引起缺血性結腸炎退出市場銷售，但最近又被限制用于常規(guī)治療無效的女性腹瀉型腸易激綜合征患者。
2.3 κ-阿片受體激動劑 κ-阿片受體是一種由380個氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族成員。阿片受體的激活可以抑制軀體和內臟感覺。目前認為κ-阿片受體存在于迷走和非迷走通路中，其激活可以減少細胞鈣流，增加傷害性感覺的閾值和降低神經興奮性。早在1997年，一項多中心、隨機臨床研究就顯示κ-阿片受體激動劑Fedotozine(30mg3次/d)能較安慰劑顯著改善功能性消化不良患者的上腹痛(P=0.004)、惡心(P=0.01)、餐后飽脹(P=0.052)等癥狀。最近的研究發(fā)現口服κ-阿片受體激動劑Asimadoline可以不通過影響胃體積而降低健康者的餐后飽脹感。
3 酸抑制劑
功能性消化不良患者是否存在高胃酸分泌狀態(tài)尚有爭議，但酸抑制劑在功能性消化不良的經驗性治療中起著重要的作用。最近有研究顯示功能性消化不良患者存在十二指腸對酸的高敏感性，也許可從一個方面解釋酸抑制劑的療效。Talley等的一項Meta-分析顯示：奧美拉唑(20mg或10mg1次/d)能較安慰劑顯著減輕功能性消化不良癥狀，且對潰瘍型和酸反流型效果更加明確，但對動力障礙型可能并無作用。且成功治療后的患者，治療結束后3個月生活質量提高。但Wong等對華人的一個大樣本、雙盲、隨機對照研究并不能顯示蘭索拉唑(30或15mg1次/d)對功能性消化不良患者癥狀的改善和生活質量的提高優(yōu)于安慰劑。對于質子泵抑制劑和H2受體阻滯劑，多數研究表明前者對功能性消化不良的療效要優(yōu)于后者。
4 抗幽門螺桿菌(H.pylori)治療
盡管50%功能性消化不良患者H.pylori陽性，但目前的研究并不能證明H.pylori與功能性消化不良的病因關系。Koelz等做了一項雙盲、隨機對照試驗，181例經1周抗酸治療篩選試驗和2周雙盲隨機對照抗酸試驗，并被證實為抗酸治療無效的H.pylori陽性功能性消化不良患者隨機分成兩組，治療組給予2周的抗H.pylori治療(奧美拉唑40mg2次/d+克拉霉素1g2次/d)，對照組只給奧美拉唑(20mg2次/d)2周，隨訪6個月，發(fā)現抗H.pylori治療并不影響功能性消化不良患者總的癥狀、個別癥狀和生活質量的改善，也并不優(yōu)于短期抑酸治療。另一研究也發(fā)現三聯(lián)抗H.pylori與安慰劑組在12個月的觀察中對功能性消化不良患者癥狀的改善上并無顯著性差異。而也有研究顯示在12個月的隨訪中，根除H.pylori能顯著改善功能性消化不良患者的癥狀。多數研究均證實根除H.pylori并不能改善功能性消化不良癥狀，但根除H.pylori也許可以改善胃粘膜炎癥，是否根除H.pylori仍有爭議。
5 抗抑郁劑
抗抑郁劑在功能性胃腸病治療中的作用還存有爭議，其主要作用可能在于對胃腸道傳入信息的調節(jié)上，在常規(guī)抑酸劑和(或)促動力藥效果不佳時可考慮使用。Tack等的研究顯示抗抑郁劑帕羅西丁能顯著提高食物引起的胃容受性舒張的體積，這一作用可能與腸神經系統(tǒng)有關。Otaka等的研究顯示對于不存在抑郁的功能性消化不良患者，經莫沙比利或法莫替丁治療4周癥狀不能緩解，使用阿米替林后癥狀仍能得到顯著改善。
參 考 文 獻
[1]Veldhuyzen van Zanten SJ，Jones MJ，Verlinden M，et al. Am JGastroenterol，2001,96：689-696.
[2]Tonini M，De Giorgio R，Spelta V，et al. Dig Liver Dis，2003,35：244-250.
[3]Distrutti E，Fiorucci S，Hauer SK，et al. Aliment Pharmacol T-her，2002,16：613-622.
[4]Mansi C，Borro P，Biagini R，et al.Aliment Pharmacol Ther，2000,14：561-569.
[5]Rodriguez-Stanley S，Zubaidi S，Wolff M，et al. Gastroenterol-ogy，2004,127：331.
[6]Tack J，Caenepeel P，Corsetti M，et al.Gastroenterology，2004,127：1058-1066.
[7]Arts J，Caenepeel P，Verbeke K，et al.Gut，2005,54：455-460.
[8]Lee KJ，Demarchi B，Demedts I，et al.Am J Gastroenterol，2004,99：1765-1773.
[9]Talley NJ，Van Zanten SV，Saez LR，et al.Aliment PharmacolTher，2001,15：525-537.
[10]Read NW，Abitbol JL，Bardhan KD，et al. Gut，1997,41：664-668.
[11]Delgado-Aros S，Chial HJ，Cremonini F，et al. Aliment Phar-macol Ther，2003,18：507-514.
[12]Talley N J，Lauritsen K. Gut，2002,50：36-41.
[13]Wong WM,Wong BC，Metz DC,et al.Gut，2002,51：502-506.
[14]Koelz HR,Arnold R，Stolte M,et al.Gut，2003,52：40-46.
[15]Veldhuyzen van Zanten S，Fedorak RN，Lambert J，et al.Am JGastroenterol，2003,98：1963-1969.
[16]Ruiz Garcia A，Gordillo Lopez FJ，Hermosa Hernan JC，et al.Med Clin (Barc)，2005-26,124：401-405.
[17]Tack J，Broekaert D，Coulie B，et al.Aliment Pharmacol Ther，2003,17：603-608.
[18]Otaka M，Jin M，Odashima M，et al.Aliment Pharmacol Ther，2005,21(Suppl2)：42-46.
[19]Fried M，Feinle C.Gut，2002,51(Suppl I)：54-57.
【關鍵詞】功能性消化不良 藥物 治療
【Abstract】The present functional indigestion of the drug to treat the curative effect of no specificity，individual difference is bigger. Functional indigestion treatment should be taking patients pathophysiological change as the basis，follow the individualized medicine principle. Promote dynamic medicine and acid inhibitors is still the main drug treatment at present experience，mental treatment，lifestyle，dietary habits，etc adjustment also plays an important role.
【Key words】Functional indigestion Drugs Treatment
1 促動力藥
1.1 多巴胺受體拮抗劑 根據對腺苷酸環(huán)化酶(CA)作用的不同，多巴胺受體可分為D1(包括D1和D5亞型)和D2(包括D2、D3和D4亞型)家族。D1家族對CA起興奮作用；D2則反之。阻斷D2受體的興奮可以發(fā)揮促胃腸動力作用，其機制可能與增加突觸前后膜乙酰膽堿的釋放或(和)直接通過cAMP-蛋白激酶途徑影響胃腸道平滑肌細胞膜上離子通道的狀態(tài)等有關。多巴胺受體拮抗劑主要有甲氧氯普胺、多潘立酮、左舒必利、伊托必利等。甲氧氯普胺因其錐體外系不良反應，不適合長期使用而限制了其在功能性消化不良治療中的應用。
1.1.1 多潘立酮 為選擇性D2受體拮抗藥，能增加胃竇和十二指腸運動，協(xié)調幽門收縮，促進胃排空，并能使胃腸壁張力恢復正常。一項Meta分析顯示多潘立酮能改善功能性消化不良患者上腹不適、早飽、腹脹等癥狀，明顯優(yōu)于安慰劑。盡管其治療功能性消化不良的療效是肯定的，但個體差異性較大。
1.1.2 左舒必利 不僅能選擇性地作用于胃腸粘膜下和肌間神經叢的D2受體，而且具有抗抑郁、鎮(zhèn)靜及止吐作用。Tonini等對豚鼠的研究發(fā)現左舒必利還有中等的5-HT4受體激動作用。Distrutti等用口服左舒必利4周的方法，觀察了16例有上腹脹的功能性消化不良患者和8名健康對照者，發(fā)現左舒必利能顯著改善功能性消化不良患者的癥狀及降低痛閾，且這些作用只對功能性消化不良患者有效，對健康志愿者并無作用。Mansi等對30例功能性消化不良患者和胃輕癱患者作了一項雙盲交叉對比試驗，發(fā)現左舒必利(25mg3次/d)與西沙比利在縮短胃排空時間上無顯著性差異，但在改善患者日常生活和惡心、嘔吐、餐后飽脹等自覺癥狀方面要優(yōu)于西沙比利(P<0.01)，這可能與其降低內臟敏感性有關。
1.2 5-HT4受體激動劑 5-HT4可刺激腸壁肌間神經叢內的運動神經元引起降鈣素基因相關肽、P物質、乙酰膽堿等的釋放，從而促進胃腸蠕動，降低內臟痛閾。5-HT4受體激動劑主要有西沙比利、莫沙比利、替加色羅、Prucalopride等。很多研究(包括一項Meta分析)均支持西沙比利類藥物對功能性消化不良(特別是動力障礙型)有效，但個體療效差異較大。Rodriguez等使用食管氣囊擴張的方法作了一項交叉對比研究，顯示服用替加色羅(6mg2次/d)能顯著提高食管對機械刺激的痛閾。這一作用也許可用于改善功能性消化不良患者進餐后食物機械刺激引起的不適癥狀。
1.3 胃動素受體激動劑 胃動素是由胃腸道M細胞分泌的一種由22個氨基酸殘基組成的多肽，其受體主要分布于胃竇的神經組織內(N型)和十二指腸平滑肌組織內(M型)。胃動素既可直接作用于M型受體促使平滑肌收縮，又可作用于神經元上的N型受體、膽堿能和5-HT3受體，激發(fā)乙酰膽堿釋放，促使細胞外鈣離子內流而使平滑肌收縮，調節(jié)胃腸移行性復合運動Ⅲ項(MMCⅢ)收縮。紅霉素在分子結構上與胃動素有顯著差異，但在電荷分布的空間結構上完全一樣，因而具有胃動素的作用，其衍生物如ABT-229、EM574、EM523等具有更強的胃動素受體激動作用，且無抗菌活性。理論上這些藥物可以通過促胃腸動力作用而改善功能性消化不良患者的癥狀，但臨床研究并未得出滿意的結果。Tack等采用視覺模擬評分法評價療效，發(fā)現ABT-229在緩解上腹不適癥狀方面反不如安慰劑。Arts等對存在胃排空障礙的功能性消化不良患者的研究也顯示紅霉素雖能促進胃排空，但并不改善進食后引起的癥狀。
值得思考的是，除胃動素受體激動劑外，上述促動力藥都有一定的影響內臟感覺的作用，盡管有研究表明20%～50%的功能性消化不良患者存在胃排空延遲，但單純促動力(如胃動素受體激動劑)似乎并不能改善功能性消化不良的癥狀，降低內臟感覺、協(xié)調運動(而非單純“促”動力)也許起著不可忽視的作用。
2 調整內臟感覺藥
2.1 5-HT1B/D受體激動劑 5-HT1B/D受體為突觸前G蛋白偶聯(lián)受體，通過激活CA產生效應。其激動劑的代表主要有舒馬曲坦、GR127935、CP93129、SB224289等。舒馬曲坦可興奮外周和中樞的5-HT1B/D受體，促使非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經遞質(主要是NO)的釋放，而增加食管的敏感性，降低食管的順應性，并能使胃底、胃竇和幽門平滑肌松弛，改善餐后胃的容受性，抑制餐后胃動力。Lee等對有胃擴張高敏感性功能性消化不良患者作了一項研究，發(fā)現舒馬曲坦(6mg，皮下注射)能較安慰劑顯著提高球囊擴張引起初始感覺和不適感覺的閾值，并能顯著改善進食引起的餐后飽脹、惡心和噯氣癥狀。但皮下注射不適合功能性消化不良的長期治療。
2.2 5-HT3受體拮抗劑 5-HT3受體存在于腸神經元中，主要通過釋放局部的5-HT增加神經介導的運動和分泌，以及引起內臟痛覺刺激。5-HT3受體拮抗劑能減少腸外神經元釋放神經信號。抗腸道傷害感覺，發(fā)揮“腸道神經調節(jié)劑”的作用。
其代表藥物包括Alosetron、蒽丹西酮、格尼西酮、dolasetron、cilansetron等。一項安慰劑對照隨機試驗表明Alosetron(0.5mg2次/d和1.0mg2次/d)能較安慰劑顯著改善功能性消化不良患者的早飽、餐后飽脹癥狀，對上腹痛、上腹脹也有充分的療效。雖然該藥曾因為可引起缺血性結腸炎退出市場銷售，但最近又被限制用于常規(guī)治療無效的女性腹瀉型腸易激綜合征患者。
2.3 κ-阿片受體激動劑 κ-阿片受體是一種由380個氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族成員。阿片受體的激活可以抑制軀體和內臟感覺。目前認為κ-阿片受體存在于迷走和非迷走通路中，其激活可以減少細胞鈣流，增加傷害性感覺的閾值和降低神經興奮性。早在1997年，一項多中心、隨機臨床研究就顯示κ-阿片受體激動劑Fedotozine(30mg3次/d)能較安慰劑顯著改善功能性消化不良患者的上腹痛(P=0.004)、惡心(P=0.01)、餐后飽脹(P=0.052)等癥狀。最近的研究發(fā)現口服κ-阿片受體激動劑Asimadoline可以不通過影響胃體積而降低健康者的餐后飽脹感。
3 酸抑制劑
功能性消化不良患者是否存在高胃酸分泌狀態(tài)尚有爭議，但酸抑制劑在功能性消化不良的經驗性治療中起著重要的作用。最近有研究顯示功能性消化不良患者存在十二指腸對酸的高敏感性，也許可從一個方面解釋酸抑制劑的療效。Talley等的一項Meta-分析顯示：奧美拉唑(20mg或10mg1次/d)能較安慰劑顯著減輕功能性消化不良癥狀，且對潰瘍型和酸反流型效果更加明確，但對動力障礙型可能并無作用。且成功治療后的患者，治療結束后3個月生活質量提高。但Wong等對華人的一個大樣本、雙盲、隨機對照研究并不能顯示蘭索拉唑(30或15mg1次/d)對功能性消化不良患者癥狀的改善和生活質量的提高優(yōu)于安慰劑。對于質子泵抑制劑和H2受體阻滯劑，多數研究表明前者對功能性消化不良的療效要優(yōu)于后者。
4 抗幽門螺桿菌(H.pylori)治療
盡管50%功能性消化不良患者H.pylori陽性，但目前的研究并不能證明H.pylori與功能性消化不良的病因關系。Koelz等做了一項雙盲、隨機對照試驗，181例經1周抗酸治療篩選試驗和2周雙盲隨機對照抗酸試驗，并被證實為抗酸治療無效的H.pylori陽性功能性消化不良患者隨機分成兩組，治療組給予2周的抗H.pylori治療(奧美拉唑40mg2次/d+克拉霉素1g2次/d)，對照組只給奧美拉唑(20mg2次/d)2周，隨訪6個月，發(fā)現抗H.pylori治療并不影響功能性消化不良患者總的癥狀、個別癥狀和生活質量的改善，也并不優(yōu)于短期抑酸治療。另一研究也發(fā)現三聯(lián)抗H.pylori與安慰劑組在12個月的觀察中對功能性消化不良患者癥狀的改善上并無顯著性差異。而也有研究顯示在12個月的隨訪中，根除H.pylori能顯著改善功能性消化不良患者的癥狀。多數研究均證實根除H.pylori并不能改善功能性消化不良癥狀，但根除H.pylori也許可以改善胃粘膜炎癥，是否根除H.pylori仍有爭議。
5 抗抑郁劑
抗抑郁劑在功能性胃腸病治療中的作用還存有爭議，其主要作用可能在于對胃腸道傳入信息的調節(jié)上，在常規(guī)抑酸劑和(或)促動力藥效果不佳時可考慮使用。Tack等的研究顯示抗抑郁劑帕羅西丁能顯著提高食物引起的胃容受性舒張的體積，這一作用可能與腸神經系統(tǒng)有關。Otaka等的研究顯示對于不存在抑郁的功能性消化不良患者，經莫沙比利或法莫替丁治療4周癥狀不能緩解，使用阿米替林后癥狀仍能得到顯著改善。
參 考 文 獻
[1]Veldhuyzen van Zanten SJ，Jones MJ，Verlinden M，et al. Am JGastroenterol，2001,96：689-696.
[2]Tonini M，De Giorgio R，Spelta V，et al. Dig Liver Dis，2003,35：244-250.
[3]Distrutti E，Fiorucci S，Hauer SK，et al. Aliment Pharmacol T-her，2002,16：613-622.
[4]Mansi C，Borro P，Biagini R，et al.Aliment Pharmacol Ther，2000,14：561-569.
[5]Rodriguez-Stanley S，Zubaidi S，Wolff M，et al. Gastroenterol-ogy，2004,127：331.
[6]Tack J，Caenepeel P，Corsetti M，et al.Gastroenterology，2004,127：1058-1066.
[7]Arts J，Caenepeel P，Verbeke K，et al.Gut，2005,54：455-460.
[8]Lee KJ，Demarchi B，Demedts I，et al.Am J Gastroenterol，2004,99：1765-1773.
[9]Talley NJ，Van Zanten SV，Saez LR，et al.Aliment PharmacolTher，2001,15：525-537.
[10]Read NW，Abitbol JL，Bardhan KD，et al. Gut，1997,41：664-668.
[11]Delgado-Aros S，Chial HJ，Cremonini F，et al. Aliment Phar-macol Ther，2003,18：507-514.
[12]Talley N J，Lauritsen K. Gut，2002,50：36-41.
[13]Wong WM,Wong BC，Metz DC,et al.Gut，2002,51：502-506.
[14]Koelz HR,Arnold R，Stolte M,et al.Gut，2003,52：40-46.
[15]Veldhuyzen van Zanten S，Fedorak RN，Lambert J，et al.Am JGastroenterol，2003,98：1963-1969.
[16]Ruiz Garcia A，Gordillo Lopez FJ，Hermosa Hernan JC，et al.Med Clin (Barc)，2005-26,124：401-405.
[17]Tack J，Broekaert D，Coulie B，et al.Aliment Pharmacol Ther，2003,17：603-608.
[18]Otaka M，Jin M，Odashima M，et al.Aliment Pharmacol Ther，2005,21(Suppl2)：42-46.
[19]Fried M，Feinle C.Gut，2002,51(Suppl I)：54-57.