藥物代謝物在藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性評(píng)價(jià)中的一般考慮
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張立虹 張國(guó)華1由 分享
【摘要】 在新藥研發(fā)過(guò)程中，藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性發(fā)揮著非常重要的作用。本文綜述了藥物的代謝物在藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性評(píng)價(jià)中一些需要注意和考慮的問(wèn)題,促進(jìn)完善新藥研究，提高研發(fā)水平。
【關(guān)鍵詞】藥物代謝物 藥代動(dòng)力學(xué) 生物等效性
新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。對(duì)藥物上述處置過(guò)程的研究，是全面認(rèn)識(shí)人體與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案的依據(jù)。生物等效性是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。藥物的代謝物是指藥物進(jìn)入機(jī)體后，部分藥物經(jīng)過(guò)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，經(jīng)過(guò)I相（氧化、還原、水解）和II相（結(jié)合）代謝途徑，產(chǎn)生的化合物。本文對(duì)藥物代謝物在藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性評(píng)價(jià)中需要考慮的一些問(wèn)題進(jìn)行綜述。
1 藥物的代謝產(chǎn)物在藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)中的一般考慮
SFDA指出[1]，根據(jù)非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，如果藥物主要以代謝方式消除，其代謝物可能具有明顯的藥理活性或毒性作用，或作為酶抑制劑而使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)或作用增強(qiáng)，或通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織的結(jié)合部位而影響藥物的處置過(guò)程，則代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征可能影響藥物的療效和毒性。對(duì)于具有上述特性的藥物，在進(jìn)行母體藥物單次給藥、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮同時(shí)進(jìn)行代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
FDA指出[2]，一般情況下，對(duì)于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝物水平遠(yuǎn)高于任何經(jīng)過(guò)測(cè)試的動(dòng)物種屬時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行安全性評(píng)估。在人體中的代謝產(chǎn)物，如果其水平高于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%，則可引起安全性擔(dān)憂(yōu)。
因此，在藥代動(dòng)力學(xué)研究中：⑴如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測(cè)母體藥物和代謝物。⑵如果代謝物的活性不清楚，則如果代謝物水平高于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時(shí)，則需要檢測(cè)母體藥物和代謝物；如果代謝物水平低于于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時(shí)，一般只測(cè)定母體藥物。⑶母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內(nèi)的主要存在形式時(shí)，如果母體藥物可測(cè)到，應(yīng)測(cè)定母體藥物和代謝物。⑷ 對(duì)于前體藥物，如果能測(cè)到母體藥物濃度，則應(yīng)測(cè)定母體藥物和代謝物濃度；如果母體藥物濃度非常低，檢測(cè)非常困難，則測(cè)定代謝物。
2 藥物的代謝產(chǎn)物在生物等效性評(píng)價(jià)中的一般考慮
SFDA指出[3]，某些藥物在體內(nèi)迅速代謝無(wú)法測(cè)定生物樣品中原形藥物，也可采用測(cè)定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進(jìn)行生物利用度和生物等效性試驗(yàn)。
FDA指出[4]，對(duì)于生物等效性研究，一般建議只測(cè)量從該制劑中釋放的原型藥物，而不測(cè)量代謝產(chǎn)物。
這一建議的依據(jù)是原型藥物的濃度時(shí)間曲線(xiàn)對(duì)制劑表現(xiàn)的變化比代謝產(chǎn)物更加敏感，代謝產(chǎn)物更多地是反映了代謝產(chǎn)物的形成、分布和消除。下列情況屬于例外，⑴原型藥物濃度太低，不能在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)對(duì)血液、血漿或血清中的原型藥物進(jìn)行可靠測(cè)定時(shí)，最好是測(cè)定代謝產(chǎn)物。⑵代謝產(chǎn)物可能在腸壁或經(jīng)進(jìn)入體循環(huán)之前的其他代謝形成。如果代謝產(chǎn)物對(duì)安全性和/或療效有一定的貢獻(xiàn)，建議代謝產(chǎn)物和原型藥物都要測(cè)定。如果代謝產(chǎn)物的相對(duì)活性低，對(duì)安全性和/或療效沒(méi)有什么意義，那么不一定需要測(cè)定代謝產(chǎn)物。
EMEA指出[5]，可用代謝物數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)生物等效的情況僅限于以下情況：⑴ 生物基質(zhì)中活性物質(zhì)濃度太低以至于無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)，并導(dǎo)致顯著變異時(shí)。此時(shí)，申辦者應(yīng)提供令人信服的證據(jù)說(shuō)明母體化合物的檢測(cè)不可靠，才能使用代謝物數(shù)據(jù)。⑵ 當(dāng)代謝物活性是體內(nèi)活性物質(zhì)總活性的主要部分并且其藥代動(dòng)力學(xué)特征是非線(xiàn)性時(shí)。此時(shí)，先要評(píng)價(jià)代謝物的作用，如果代謝物活性是體內(nèi)活性物質(zhì)總活性的主要部分并且其藥代動(dòng)力學(xué)特征是非線(xiàn)性的，就有必要同時(shí)檢測(cè)母體化合物和活性代謝物的血藥濃度并且對(duì)他們單獨(dú)評(píng)價(jià)。
前體藥物生物等效性試驗(yàn)的問(wèn)題[6]，⑴ 測(cè)定前藥是首選：生物等效性是評(píng)價(jià)試驗(yàn)制劑和參比制劑在藥物吸收速度和程度上的異同，而測(cè)定母體藥物是評(píng)價(jià)生物等效性的首選方法。因此對(duì)于前體藥物，雖然具有藥理活性的是代謝產(chǎn)物，但假如前體藥物從制劑中釋放并被完整吸收，同時(shí)其在體循環(huán)中的測(cè)定方法是可靠的，那么，最好的方法仍應(yīng)當(dāng)是以原型藥（即前藥）來(lái)評(píng)價(jià)兩藥的生物等效性。⑵ 同時(shí)測(cè)定前藥和代謝物：一般很少考慮同時(shí)測(cè)定原型藥和代謝物的水平用于評(píng)價(jià)生物等效性，但在有些情況下，如藥物本身是無(wú)活性的前體藥物，它在體內(nèi)能快速轉(zhuǎn)化成有活性的代謝物，而療效和毒性主要與此代謝物有關(guān)。那么，代謝物的測(cè)定在生物等效性決策中也有重要參考價(jià)值，增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)可以降低消費(fèi)者替換使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)。⑶測(cè)定代謝產(chǎn)物的考慮：有些情況下，一些藥物本身是無(wú)活性的前體藥物，由于某種原因，如前藥在生物基質(zhì)中不穩(wěn)定、快速代謝或分析方法學(xué)上有困難，無(wú)法測(cè)定生物樣品中原形藥物時(shí)；或者藥物活性代謝物與藥物療效和安全性密切相關(guān)時(shí)，一般認(rèn)為可采用測(cè)定生物樣品中相應(yīng)活性代謝物濃度的方法，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。例如：頭孢呋辛酯是頭孢呋辛的口服前體藥物，服用后，迅速被胃腸道粘膜細(xì)胞中非特異性酯酶水解為活性成分頭孢呋辛而發(fā)揮藥理作用。服用后被快速代謝，體內(nèi)很難測(cè)到前藥原型，所以等效性試驗(yàn)中，只能測(cè)定血液中的代謝物頭孢呋辛作為替代檢測(cè)指標(biāo)。類(lèi)似的情況還有頭孢泊肟酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢特侖新戊酯、鹽酸頭孢他美酯等。
因此，在生物等效性研究中：⑴ 如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測(cè)母體藥物和代謝物，但生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)以母體藥物濃度作為主要判斷指標(biāo)。 ⑵如果代謝物的活性不清楚，一般只測(cè)定母體藥物 ⑶ 母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內(nèi)的主要存在形式時(shí)，一般測(cè)定代謝物 ⑷ 對(duì)于前體藥物，如果母體藥物可以測(cè)定時(shí)，一般測(cè)定母體藥物；如果母體藥物濃度非常低，檢測(cè)非常困難，則測(cè)定代謝物。
總之，藥物代謝物在藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性評(píng)價(jià)中發(fā)揮著重要作用，因此，本文會(huì)促進(jìn)和完善對(duì)新藥藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性的評(píng)價(jià)。
參 考 文 獻(xiàn)
[1] 化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2005年3月，藥品審評(píng)中心.
[2] 藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，2008年2月，美國(guó)FDA發(fā)布，藥審中心最后審核.
[3] 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2005年3月，藥品審評(píng)中心.
[4] FDA《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮》，F(xiàn)DA.
[5] Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 2002.
[6] 前體藥物生物等效性試驗(yàn)的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)，楊進(jìn)波，蔣煜，20061008，藥品審評(píng)中心.
【關(guān)鍵詞】藥物代謝物 藥代動(dòng)力學(xué) 生物等效性
新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。對(duì)藥物上述處置過(guò)程的研究，是全面認(rèn)識(shí)人體與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案的依據(jù)。生物等效性是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。藥物的代謝物是指藥物進(jìn)入機(jī)體后，部分藥物經(jīng)過(guò)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，經(jīng)過(guò)I相（氧化、還原、水解）和II相（結(jié)合）代謝途徑，產(chǎn)生的化合物。本文對(duì)藥物代謝物在藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性評(píng)價(jià)中需要考慮的一些問(wèn)題進(jìn)行綜述。
1 藥物的代謝產(chǎn)物在藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)中的一般考慮
SFDA指出[1]，根據(jù)非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，如果藥物主要以代謝方式消除，其代謝物可能具有明顯的藥理活性或毒性作用，或作為酶抑制劑而使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)或作用增強(qiáng)，或通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織的結(jié)合部位而影響藥物的處置過(guò)程，則代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征可能影響藥物的療效和毒性。對(duì)于具有上述特性的藥物，在進(jìn)行母體藥物單次給藥、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮同時(shí)進(jìn)行代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
FDA指出[2]，一般情況下，對(duì)于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝物水平遠(yuǎn)高于任何經(jīng)過(guò)測(cè)試的動(dòng)物種屬時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行安全性評(píng)估。在人體中的代謝產(chǎn)物，如果其水平高于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%，則可引起安全性擔(dān)憂(yōu)。
因此，在藥代動(dòng)力學(xué)研究中：⑴如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測(cè)母體藥物和代謝物。⑵如果代謝物的活性不清楚，則如果代謝物水平高于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時(shí)，則需要檢測(cè)母體藥物和代謝物；如果代謝物水平低于于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時(shí)，一般只測(cè)定母體藥物。⑶母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內(nèi)的主要存在形式時(shí)，如果母體藥物可測(cè)到，應(yīng)測(cè)定母體藥物和代謝物。⑷ 對(duì)于前體藥物，如果能測(cè)到母體藥物濃度，則應(yīng)測(cè)定母體藥物和代謝物濃度；如果母體藥物濃度非常低，檢測(cè)非常困難，則測(cè)定代謝物。
2 藥物的代謝產(chǎn)物在生物等效性評(píng)價(jià)中的一般考慮
SFDA指出[3]，某些藥物在體內(nèi)迅速代謝無(wú)法測(cè)定生物樣品中原形藥物，也可采用測(cè)定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進(jìn)行生物利用度和生物等效性試驗(yàn)。
FDA指出[4]，對(duì)于生物等效性研究，一般建議只測(cè)量從該制劑中釋放的原型藥物，而不測(cè)量代謝產(chǎn)物。
這一建議的依據(jù)是原型藥物的濃度時(shí)間曲線(xiàn)對(duì)制劑表現(xiàn)的變化比代謝產(chǎn)物更加敏感，代謝產(chǎn)物更多地是反映了代謝產(chǎn)物的形成、分布和消除。下列情況屬于例外，⑴原型藥物濃度太低，不能在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)對(duì)血液、血漿或血清中的原型藥物進(jìn)行可靠測(cè)定時(shí)，最好是測(cè)定代謝產(chǎn)物。⑵代謝產(chǎn)物可能在腸壁或經(jīng)進(jìn)入體循環(huán)之前的其他代謝形成。如果代謝產(chǎn)物對(duì)安全性和/或療效有一定的貢獻(xiàn)，建議代謝產(chǎn)物和原型藥物都要測(cè)定。如果代謝產(chǎn)物的相對(duì)活性低，對(duì)安全性和/或療效沒(méi)有什么意義，那么不一定需要測(cè)定代謝產(chǎn)物。
EMEA指出[5]，可用代謝物數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)生物等效的情況僅限于以下情況：⑴ 生物基質(zhì)中活性物質(zhì)濃度太低以至于無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)，并導(dǎo)致顯著變異時(shí)。此時(shí)，申辦者應(yīng)提供令人信服的證據(jù)說(shuō)明母體化合物的檢測(cè)不可靠，才能使用代謝物數(shù)據(jù)。⑵ 當(dāng)代謝物活性是體內(nèi)活性物質(zhì)總活性的主要部分并且其藥代動(dòng)力學(xué)特征是非線(xiàn)性時(shí)。此時(shí)，先要評(píng)價(jià)代謝物的作用，如果代謝物活性是體內(nèi)活性物質(zhì)總活性的主要部分并且其藥代動(dòng)力學(xué)特征是非線(xiàn)性的，就有必要同時(shí)檢測(cè)母體化合物和活性代謝物的血藥濃度并且對(duì)他們單獨(dú)評(píng)價(jià)。
前體藥物生物等效性試驗(yàn)的問(wèn)題[6]，⑴ 測(cè)定前藥是首選：生物等效性是評(píng)價(jià)試驗(yàn)制劑和參比制劑在藥物吸收速度和程度上的異同，而測(cè)定母體藥物是評(píng)價(jià)生物等效性的首選方法。因此對(duì)于前體藥物，雖然具有藥理活性的是代謝產(chǎn)物，但假如前體藥物從制劑中釋放并被完整吸收，同時(shí)其在體循環(huán)中的測(cè)定方法是可靠的，那么，最好的方法仍應(yīng)當(dāng)是以原型藥（即前藥）來(lái)評(píng)價(jià)兩藥的生物等效性。⑵ 同時(shí)測(cè)定前藥和代謝物：一般很少考慮同時(shí)測(cè)定原型藥和代謝物的水平用于評(píng)價(jià)生物等效性，但在有些情況下，如藥物本身是無(wú)活性的前體藥物，它在體內(nèi)能快速轉(zhuǎn)化成有活性的代謝物，而療效和毒性主要與此代謝物有關(guān)。那么，代謝物的測(cè)定在生物等效性決策中也有重要參考價(jià)值，增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)可以降低消費(fèi)者替換使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)。⑶測(cè)定代謝產(chǎn)物的考慮：有些情況下，一些藥物本身是無(wú)活性的前體藥物，由于某種原因，如前藥在生物基質(zhì)中不穩(wěn)定、快速代謝或分析方法學(xué)上有困難，無(wú)法測(cè)定生物樣品中原形藥物時(shí)；或者藥物活性代謝物與藥物療效和安全性密切相關(guān)時(shí)，一般認(rèn)為可采用測(cè)定生物樣品中相應(yīng)活性代謝物濃度的方法，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。例如：頭孢呋辛酯是頭孢呋辛的口服前體藥物，服用后，迅速被胃腸道粘膜細(xì)胞中非特異性酯酶水解為活性成分頭孢呋辛而發(fā)揮藥理作用。服用后被快速代謝，體內(nèi)很難測(cè)到前藥原型，所以等效性試驗(yàn)中，只能測(cè)定血液中的代謝物頭孢呋辛作為替代檢測(cè)指標(biāo)。類(lèi)似的情況還有頭孢泊肟酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢特侖新戊酯、鹽酸頭孢他美酯等。
因此，在生物等效性研究中：⑴ 如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測(cè)母體藥物和代謝物，但生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)以母體藥物濃度作為主要判斷指標(biāo)。 ⑵如果代謝物的活性不清楚，一般只測(cè)定母體藥物 ⑶ 母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內(nèi)的主要存在形式時(shí)，一般測(cè)定代謝物 ⑷ 對(duì)于前體藥物，如果母體藥物可以測(cè)定時(shí)，一般測(cè)定母體藥物；如果母體藥物濃度非常低，檢測(cè)非常困難，則測(cè)定代謝物。
總之，藥物代謝物在藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性評(píng)價(jià)中發(fā)揮著重要作用，因此，本文會(huì)促進(jìn)和完善對(duì)新藥藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性的評(píng)價(jià)。
參 考 文 獻(xiàn)
[1] 化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2005年3月，藥品審評(píng)中心.
[2] 藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，2008年2月，美國(guó)FDA發(fā)布，藥審中心最后審核.
[3] 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2005年3月，藥品審評(píng)中心.
[4] FDA《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮》，F(xiàn)DA.
[5] Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 2002.
[6] 前體藥物生物等效性試驗(yàn)的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)，楊進(jìn)波，蔣煜，20061008，藥品審評(píng)中心.