藥物多晶型對(duì)藥物制劑的影響
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任惟 孫錦秀1由 分享
【摘要】根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜述藥物多晶型對(duì)制劑質(zhì)量、生產(chǎn)工藝的影響以及固體制劑工藝過程對(duì)藥物晶型的影響因素，為制劑工作者在處方開發(fā)、新藥劑型設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量控制以及臨床藥效方面提供參考。
【關(guān)鍵詞】多晶型 藥物制劑 綜述
物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素的影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，所以分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的分子結(jié)構(gòu)。即同一種物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列或晶胞參數(shù)，形成多晶型的現(xiàn)象就稱為多晶型現(xiàn)象(polymorphism)。藥物多晶型從18世紀(jì)20年代開始引起人們的注意，到本世紀(jì)60年代以后得到很快的發(fā)展。由于藥物的晶型不同，可能會(huì)影響其在體內(nèi)的溶出和吸收，進(jìn)而影響藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。因此，在多晶型藥物研制成固體口服制劑時(shí)，對(duì)藥物晶型進(jìn)行研究，選擇一種在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的藥物具有重要意義。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)藥物多晶型問題愈來愈重視，在新藥申報(bào)資料中也有所體現(xiàn)。本文就多晶型藥物對(duì)理化性質(zhì)，對(duì)生物利用度和在制劑中的影響進(jìn)行概括總結(jié)。
1 藥物多晶型的基本概念
固體物質(zhì)按其內(nèi)部原子、離子或分子的排列方式可分為晶型(包括假晶型)和無定形。晶型基本成分的排立有一定的規(guī)律，無定形則相反；所有的晶型可以歸結(jié)為正方、單斜、三斜等七個(gè)晶系。晶型形成的基礎(chǔ)是物質(zhì)微粒之間的相互作用，藥物微粒間的作用方式可以是金屬鍵、共價(jià)鍵、范德華力等，以此晶體可分為金屬晶體、共價(jià)鍵晶體、分子晶體等。有機(jī)藥物晶體大多是分子晶體，而且多存在同質(zhì)異晶即多晶型現(xiàn)象。即是指某個(gè)化合物的晶型狀態(tài)至少有兩種或兩種以上的不同排列方式，從而形成不同狀態(tài)的晶體[1]。
2 多晶型對(duì)藥物理化性質(zhì)的影響
由于晶格不同，內(nèi)部分子間作用力有差異，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶體的各種理化性質(zhì)的變化，如溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、光學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)和蒸氣壓力等。這些差異可反映在熱力學(xué)穩(wěn)定性上[2-4]，藥物多晶型可分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和不穩(wěn)型。穩(wěn)定型熵值小、熔點(diǎn)高、化學(xué)穩(wěn)定性最好，但溶出速率和溶解度卻最小，因此生物利用度也差；不穩(wěn)型則相反；亞穩(wěn)型介于穩(wěn)定型和不穩(wěn)型之間，但貯存過久會(huì)向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。實(shí)驗(yàn)表明，尼莫地平的低熔點(diǎn)型在常溫下大于高熔點(diǎn)型的溶解度，從而提示了二者生物利用度上的差異[5]。
一般藥品從生產(chǎn)出廠到藥房庫(kù)藏出售，要求保持至少2年的穩(wěn)定不變期，這期間如果發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，有可能引起生物利用度的降低，造成醫(yī)療事故?？紤]到穩(wěn)定型晶體的溶解度和溶出速率均較小，而這兩個(gè)因素直接影響生物利用度，所以并非越穩(wěn)定越好，必須平衡各方面的要求，優(yōu)選出一個(gè)熱力學(xué)穩(wěn)定，同時(shí)又具有較好溶解度和溶出速率的晶型進(jìn)行開發(fā)和生產(chǎn)[6]。
3 藥物多晶型對(duì)藥物生物利用度的影響
3.1 同一藥物不同晶型的生物利用度有顯著差異
藥物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，從而影響藥物的生物利用度。潘見等[7]研究發(fā)現(xiàn)葛根素的四種不同溶劑的結(jié)晶在水中的溶解度隨晶型的增大而減小。那格列奈的S晶型與臨床使用的H晶型溶解度均明顯大于B晶型[8]。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同給藥劑量下服用Ⅱ型的血藥濃度超出Ⅰ型達(dá)70％[9-10]。
3.2 同一藥物不同晶型的生物利用度無顯著性差異
多晶型藥物的生物利用度也未必一定存在顯著性差異，如西咪替丁[11]和法莫替丁，法莫替丁是一種高效組胺H2受體拮抗劑，由于工藝條件不同，藥物有A、B兩種晶型，A型穩(wěn)定，熔點(diǎn)略高于B型，溶解度和溶出速率較B型小?？墒菍?duì)兩種晶型的抗胃潰瘍作用和在人體內(nèi)的生物利用度[12]進(jìn)行了比較研究，結(jié)果表明二者無顯著性差異。原因可能是法莫替丁分子上帶有胍基的堿性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態(tài)，晶體差別的影響已經(jīng)消失，因此法莫替丁的A、B兩種晶型對(duì)生物利用度沒有顯著影響[13]。
4 藥物多晶型對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響
藥物多晶型之間存在晶格能差，低能量晶型稱穩(wěn)定型，高能量晶型稱亞穩(wěn)定型；從能量角度看，前者比后者穩(wěn)定，具體情況又與制劑的輔料、放置環(huán)境相關(guān)。
尼群地平3種晶型的熱分解活化能均較高，其穩(wěn)定性順序?yàn)棰?gt;Ⅰ>Ⅱ，而濕度對(duì)3種晶型化學(xué)穩(wěn)定性幾乎無影響[14]。
5 藥物多晶型與劑型選擇
選擇劑型時(shí)應(yīng)考慮晶型問題，近年Abbott公司的抗艾滋病藥利托那韋的研發(fā)過程中認(rèn)為它只有一種晶型，生產(chǎn)溶液和半固體兩種劑型上市，兩年后發(fā)現(xiàn)半固體制劑出現(xiàn)一種十分穩(wěn)定、溶解度很小的新晶型，迫使暫時(shí)停止生產(chǎn)半固體制劑。
6 藥物多晶型對(duì)制劑工藝的要求
在藥物制劑生產(chǎn)制備過程中，許多因素會(huì)影響到藥物晶型的轉(zhuǎn)變，如溶劑[15-16]、溫度[15]、濕度[17]、研磨[18]、壓力[19-20]、輔料等[21]，為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，就需要了解和掌握晶型轉(zhuǎn)變的因素，以利于合理設(shè)計(jì)處方制定工藝方案，避免產(chǎn)生不希望的晶型，使亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化，從而保證藥品質(zhì)量及臨床藥效。
片劑生產(chǎn)過程要避免晶型的變化或形成溶劑化物如水合物等。在原藥干燥、粉碎、顆粒制作和壓片時(shí)都要采取有效的措施[16]。制成品在必要時(shí)要進(jìn)行復(fù)核，是否仍保持原先的晶型。某些藥物的亞穩(wěn)定晶型生理活性較好，穩(wěn)定性也較好，也可以通過改進(jìn)的制劑手段生產(chǎn)符合藥典質(zhì)量要求的成品。但在栓劑和混懸劑的制作和貯藏過程中很容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶變化，要應(yīng)用最穩(wěn)定的晶型。早期的醋酸可的松混懸劑析出的大顆粒晶體容易堵塞注射針孔，甚至溶液劑的磺胺類滴眼液也曾析出顆粒。藥品最終是以制劑形式提供醫(yī)療應(yīng)用，藥物晶型和療效關(guān)系重大，藥物合成和制劑兩方面的科研人員應(yīng)該緊密協(xié)作配合，保證質(zhì)量。
7 結(jié)語(yǔ)
綜上所述，藥物多晶型的研究值得重視，有關(guān)晶型與藥物活性及生物利用度的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。研究和掌握藥物多晶型性質(zhì)，對(duì)于處方開發(fā)、新藥劑型設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量控制以及臨床藥效的發(fā)揮都有著極為重要的作用。
參 考 文 獻(xiàn)
[1] Vippagunta S R, Brittain H G, Grant D J.Crystalline solids[J].Adv Drug Deliv.Rev, 2001.
[2] Ye DY. Study of the polymorph of etoposidum[J]. Acta Pharm Sin, 1992.
[3] 唐萬軍，陳棟華，張健等．熱分析技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用[J]．化學(xué)研究與應(yīng)用，2001.
[4] 王海納，龐華，董蓬等．替莫唑胺多晶型的制備及其熱穩(wěn)定性[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003.
[5] 袁恒杰，陳大為，劉艷麗等．尼莫地平多晶型家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J]．中國(guó)藥學(xué)雜志，2005.
[6] 唐素芳．藥物多晶型的研究及其對(duì)藥效和理化性質(zhì)的影響[J]．天津藥學(xué)，2002.
[7] 潘見，張勇，袁傳勛.葛根素多晶型研究[J].藥物分析雜志，2004.
[8] 李鋼，徐群為，李瑞等．那格列奈的多晶型與溶解度[J]. 化學(xué)學(xué)報(bào)，2007.
[9] Tawashi R. Aspirin: dissolution rates of two polymorphicforms [J]. Science, 1968.
[10] Tawashi R. Gastrointestinal absorption of two polymorphic forms of aspirin[J]. J Pharm Pharmacol, 1969.
[11] 陳英，王彩媚，余少文．不同晶型西咪替丁的質(zhì)量評(píng)價(jià)[J]．中國(guó)藥房，2010.
[12] 程卯生，王敏偉，繆錦來等．法莫替丁的多晶型與生物利用度[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1994.
[13] 王長(zhǎng)虹，孫殿甲．法莫替丁溶出速率及多晶型的研究概況[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998.
[14] 袁恒杰，陳大為，范立君．尼群地平多晶型化學(xué)穩(wěn)定性影響因素考察[J]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004.
【關(guān)鍵詞】多晶型 藥物制劑 綜述
物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素的影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，所以分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的分子結(jié)構(gòu)。即同一種物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列或晶胞參數(shù)，形成多晶型的現(xiàn)象就稱為多晶型現(xiàn)象(polymorphism)。藥物多晶型從18世紀(jì)20年代開始引起人們的注意，到本世紀(jì)60年代以后得到很快的發(fā)展。由于藥物的晶型不同，可能會(huì)影響其在體內(nèi)的溶出和吸收，進(jìn)而影響藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。因此，在多晶型藥物研制成固體口服制劑時(shí)，對(duì)藥物晶型進(jìn)行研究，選擇一種在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的藥物具有重要意義。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)藥物多晶型問題愈來愈重視，在新藥申報(bào)資料中也有所體現(xiàn)。本文就多晶型藥物對(duì)理化性質(zhì)，對(duì)生物利用度和在制劑中的影響進(jìn)行概括總結(jié)。
1 藥物多晶型的基本概念
固體物質(zhì)按其內(nèi)部原子、離子或分子的排列方式可分為晶型(包括假晶型)和無定形。晶型基本成分的排立有一定的規(guī)律，無定形則相反；所有的晶型可以歸結(jié)為正方、單斜、三斜等七個(gè)晶系。晶型形成的基礎(chǔ)是物質(zhì)微粒之間的相互作用，藥物微粒間的作用方式可以是金屬鍵、共價(jià)鍵、范德華力等，以此晶體可分為金屬晶體、共價(jià)鍵晶體、分子晶體等。有機(jī)藥物晶體大多是分子晶體，而且多存在同質(zhì)異晶即多晶型現(xiàn)象。即是指某個(gè)化合物的晶型狀態(tài)至少有兩種或兩種以上的不同排列方式，從而形成不同狀態(tài)的晶體[1]。
2 多晶型對(duì)藥物理化性質(zhì)的影響
由于晶格不同，內(nèi)部分子間作用力有差異，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶體的各種理化性質(zhì)的變化，如溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、光學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)和蒸氣壓力等。這些差異可反映在熱力學(xué)穩(wěn)定性上[2-4]，藥物多晶型可分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和不穩(wěn)型。穩(wěn)定型熵值小、熔點(diǎn)高、化學(xué)穩(wěn)定性最好，但溶出速率和溶解度卻最小，因此生物利用度也差；不穩(wěn)型則相反；亞穩(wěn)型介于穩(wěn)定型和不穩(wěn)型之間，但貯存過久會(huì)向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。實(shí)驗(yàn)表明，尼莫地平的低熔點(diǎn)型在常溫下大于高熔點(diǎn)型的溶解度，從而提示了二者生物利用度上的差異[5]。
一般藥品從生產(chǎn)出廠到藥房庫(kù)藏出售，要求保持至少2年的穩(wěn)定不變期，這期間如果發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，有可能引起生物利用度的降低，造成醫(yī)療事故?？紤]到穩(wěn)定型晶體的溶解度和溶出速率均較小，而這兩個(gè)因素直接影響生物利用度，所以并非越穩(wěn)定越好，必須平衡各方面的要求，優(yōu)選出一個(gè)熱力學(xué)穩(wěn)定，同時(shí)又具有較好溶解度和溶出速率的晶型進(jìn)行開發(fā)和生產(chǎn)[6]。
3 藥物多晶型對(duì)藥物生物利用度的影響
3.1 同一藥物不同晶型的生物利用度有顯著差異
藥物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，從而影響藥物的生物利用度。潘見等[7]研究發(fā)現(xiàn)葛根素的四種不同溶劑的結(jié)晶在水中的溶解度隨晶型的增大而減小。那格列奈的S晶型與臨床使用的H晶型溶解度均明顯大于B晶型[8]。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同給藥劑量下服用Ⅱ型的血藥濃度超出Ⅰ型達(dá)70％[9-10]。
3.2 同一藥物不同晶型的生物利用度無顯著性差異
多晶型藥物的生物利用度也未必一定存在顯著性差異，如西咪替丁[11]和法莫替丁，法莫替丁是一種高效組胺H2受體拮抗劑，由于工藝條件不同，藥物有A、B兩種晶型，A型穩(wěn)定，熔點(diǎn)略高于B型，溶解度和溶出速率較B型小?？墒菍?duì)兩種晶型的抗胃潰瘍作用和在人體內(nèi)的生物利用度[12]進(jìn)行了比較研究，結(jié)果表明二者無顯著性差異。原因可能是法莫替丁分子上帶有胍基的堿性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態(tài)，晶體差別的影響已經(jīng)消失，因此法莫替丁的A、B兩種晶型對(duì)生物利用度沒有顯著影響[13]。
4 藥物多晶型對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響
藥物多晶型之間存在晶格能差，低能量晶型稱穩(wěn)定型，高能量晶型稱亞穩(wěn)定型；從能量角度看，前者比后者穩(wěn)定，具體情況又與制劑的輔料、放置環(huán)境相關(guān)。
尼群地平3種晶型的熱分解活化能均較高，其穩(wěn)定性順序?yàn)棰?gt;Ⅰ>Ⅱ，而濕度對(duì)3種晶型化學(xué)穩(wěn)定性幾乎無影響[14]。
5 藥物多晶型與劑型選擇
選擇劑型時(shí)應(yīng)考慮晶型問題，近年Abbott公司的抗艾滋病藥利托那韋的研發(fā)過程中認(rèn)為它只有一種晶型，生產(chǎn)溶液和半固體兩種劑型上市，兩年后發(fā)現(xiàn)半固體制劑出現(xiàn)一種十分穩(wěn)定、溶解度很小的新晶型，迫使暫時(shí)停止生產(chǎn)半固體制劑。
6 藥物多晶型對(duì)制劑工藝的要求
在藥物制劑生產(chǎn)制備過程中，許多因素會(huì)影響到藥物晶型的轉(zhuǎn)變，如溶劑[15-16]、溫度[15]、濕度[17]、研磨[18]、壓力[19-20]、輔料等[21]，為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，就需要了解和掌握晶型轉(zhuǎn)變的因素，以利于合理設(shè)計(jì)處方制定工藝方案，避免產(chǎn)生不希望的晶型，使亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化，從而保證藥品質(zhì)量及臨床藥效。
片劑生產(chǎn)過程要避免晶型的變化或形成溶劑化物如水合物等。在原藥干燥、粉碎、顆粒制作和壓片時(shí)都要采取有效的措施[16]。制成品在必要時(shí)要進(jìn)行復(fù)核，是否仍保持原先的晶型。某些藥物的亞穩(wěn)定晶型生理活性較好，穩(wěn)定性也較好，也可以通過改進(jìn)的制劑手段生產(chǎn)符合藥典質(zhì)量要求的成品。但在栓劑和混懸劑的制作和貯藏過程中很容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶變化，要應(yīng)用最穩(wěn)定的晶型。早期的醋酸可的松混懸劑析出的大顆粒晶體容易堵塞注射針孔，甚至溶液劑的磺胺類滴眼液也曾析出顆粒。藥品最終是以制劑形式提供醫(yī)療應(yīng)用，藥物晶型和療效關(guān)系重大，藥物合成和制劑兩方面的科研人員應(yīng)該緊密協(xié)作配合，保證質(zhì)量。
7 結(jié)語(yǔ)
綜上所述，藥物多晶型的研究值得重視，有關(guān)晶型與藥物活性及生物利用度的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。研究和掌握藥物多晶型性質(zhì)，對(duì)于處方開發(fā)、新藥劑型設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量控制以及臨床藥效的發(fā)揮都有著極為重要的作用。
參 考 文 獻(xiàn)
[1] Vippagunta S R, Brittain H G, Grant D J.Crystalline solids[J].Adv Drug Deliv.Rev, 2001.
[2] Ye DY. Study of the polymorph of etoposidum[J]. Acta Pharm Sin, 1992.
[3] 唐萬軍，陳棟華，張健等．熱分析技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用[J]．化學(xué)研究與應(yīng)用，2001.
[4] 王海納，龐華，董蓬等．替莫唑胺多晶型的制備及其熱穩(wěn)定性[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003.
[5] 袁恒杰，陳大為，劉艷麗等．尼莫地平多晶型家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J]．中國(guó)藥學(xué)雜志，2005.
[6] 唐素芳．藥物多晶型的研究及其對(duì)藥效和理化性質(zhì)的影響[J]．天津藥學(xué)，2002.
[7] 潘見，張勇，袁傳勛.葛根素多晶型研究[J].藥物分析雜志，2004.
[8] 李鋼，徐群為，李瑞等．那格列奈的多晶型與溶解度[J]. 化學(xué)學(xué)報(bào)，2007.
[9] Tawashi R. Aspirin: dissolution rates of two polymorphicforms [J]. Science, 1968.
[10] Tawashi R. Gastrointestinal absorption of two polymorphic forms of aspirin[J]. J Pharm Pharmacol, 1969.
[11] 陳英，王彩媚，余少文．不同晶型西咪替丁的質(zhì)量評(píng)價(jià)[J]．中國(guó)藥房，2010.
[12] 程卯生，王敏偉，繆錦來等．法莫替丁的多晶型與生物利用度[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1994.
[13] 王長(zhǎng)虹，孫殿甲．法莫替丁溶出速率及多晶型的研究概況[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998.
[14] 袁恒杰，陳大為，范立君．尼群地平多晶型化學(xué)穩(wěn)定性影響因素考察[J]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004.